虽然病因和发病机制尚未明确，但通常认为与下列因素有关。

大量研究表明，吸烟是肺癌死亡率进行性增加的首要原因。烟雾中的尼古丁、苯并芘、亚硝胺和少量放射性元素钋等均有致癌作用，尤其易致鳞状上皮细胞癌和未分化小细胞癌。与不吸烟者比较，吸烟者发生肺癌的危险性平均高9～10倍，重度吸烟者至少可达10～25倍。吸烟量与肺癌之间存在着明显的量–效关系，开始吸烟的年龄越小，吸烟累积量越大，肺癌发病率越高。一支烟的致癌危险性相当于1～4mrad的放射线，每天吸30支纸烟，相当于120mrad的放射线剂量。

被动吸烟或环境吸烟也是肺癌的病因之一。丈夫吸烟的非吸烟妻子中，发生肺癌的危险性为夫妻均不吸烟家庭中妻子的2倍，且其危险性随丈夫的吸烟量而升高。令人鼓舞的是戒烟后2～15年期间肺癌发生的危险性进行性减少，此后的发病率相当于终生不吸烟者。