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慢性肾衰的发病机制

1.慢性肾衰进展的发生机制 关于CRF进展机制的研究，学者们陆续提出了一些学说，近年来关于某些细胞因子和生长因子在CRF进展中的作用，也有新的认识。

（1）肾单位高滤过：有关研究认为，CRF时残余肾单位肾小球出现高灌注和高滤过状态是导致肾小球硬化和残余肾单位进一步丧失的重要原因之一。由于高滤过的存在，可促进系膜细胞增殖和基质增加，导致微动脉瘤的形成、内皮细胞损伤和血小板集聚增强、炎性细胞浸润、系膜细胞凋亡等，因而肾小球硬化不断发展。

（2）肾单位高代谢：CRF时残余肾单位肾小管高代谢状况，是肾小管萎缩、间质纤维化和肾单位进行性损害的重要原因之一。高代谢所致肾小管氧消耗增加和氧自由基增多，小管内液Fe2＋的生成和代谢性酸中毒所引起补体旁路途径激活和膜攻击复合物（C5b 9）的形成，均可造成肾小管–间质损伤。

（3）肾组织上皮细胞表型转化的作用：近年研究表明，在某些生长因子（如TGFβ）或炎症因子的诱导下，肾小管上皮细胞、肾小球上皮细胞（如包曼囊上皮细胞或足突细胞）、肾间质成纤细胞均可转变为肌成纤维细胞（myofibroblast，MyoF），在肾间质纤维化、局灶节段性或球性肾小球硬化过程中起重要作用。

（4）某些细胞因子–生长因子的作用：近年研究表明，CRF动物肾组织内某些生长因子（如TGFβ、白细胞介素–1、单个核细胞趋化蛋白–1、血管紧张素Ⅱ、内皮素–1等），均参与肾小球和小管间质的损伤过程，并在促进细胞外基质增多中起重要作用。例如，CRF动物肾组织内血管紧张素Ⅱ显著增多，不仅在增高肾小球内压力、导致高滤过的过程中起着重要作用，而且可促进肾小球系膜、肾间质的细胞外基质（ECM）增多。某些降解细胞外基质的蛋白酶如基质金属蛋白酶（ MMP）表达的下调，金属蛋白酶组织抑制物（TIMP）、纤溶酶原激活抑制物（PAI-I）等表达上调，在肾小球硬化和肾间质纤维化过程中也有其重要作用。

（5）其他：有少量研究发现，在多种慢性肾病动物模型中，均发现肾脏固有细胞凋亡增多与肾小球硬化、小管萎缩、间质纤维化有密切关系，提示细胞凋亡可能在CRF进展中起某种作用。此外，近年发现，醛固酮过多也参与肾小球硬化和间质纤维化的过程。

2.尿毒症症状的发生机制 目前一般认为，尿毒症的症状及体内各系统损害的原因，

主要与尿毒症毒素（uremic toxins）的毒性作用有关，同时也与多种体液因子或营养素的缺乏有关。

（1）尿毒症毒素的作用：据报告，尿毒症患者体液内约有200多种物质的浓度高于正常，但可能具有尿毒症毒性作用的物质约有30余种。尿毒症毒素可分为小分子（MW＜500）、中分子（MW500～5000）和大分子（MW＞5000）三类。小分子毒性物质以尿素的量最多，占“非蛋白氮”的80%或更多，其他如胍类（甲基胍、琥珀胍酸等）、各种胺类、酚类等，也占有其重要地位。中分子物质主要与尿毒症脑病、某些内分泌紊乱、细胞免疫低下等可能有关。甲状旁腺激素（PTH）属于中分子物质一类，可引起肾性骨营养不良、软组织钙化等。大分子物质如核糖核酸酶（RNase）、β2-微球蛋白（主要是糖基化β2-MG）、维生素A等也具有某些毒性。

此外，晚期糖基化终产物（AGEs）、终末氧化蛋白产物（AOPP）和氨甲酰化蛋白质、氨甲酰化氨基酸等，也是潜在的尿毒症毒素。

（2）体液因子的缺乏：肾脏是分泌激素和调节物质代谢的重要器官之一。慢性肾衰时，主要由肾脏分泌的某些激素如红细胞生成素（EPO）、骨化三醇[1，25 （OH）2D3]的缺乏，可分别引起肾性贫血和肾性骨病。

（3）营养素的缺乏：尿毒症时某些营养素的缺乏或不能有效利用，也可能与临床某些症状有关，如蛋白质和某些氨基酸、热量、水溶性维生素（如B族等）、微量元素（如铁、锌、硒等），可引起营养不良、消化道症状、免疫功能降低等。又如，缺铁或（及）蛋白质的缺乏，可使肾性贫血加重。L-肉碱缺乏可致肾衰患者肌肉无力、纳差、贫血加重。

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