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肾小球病-发病机制
「发病机制」
多数肾小球肾炎是免疫介导性炎症疾病。一般认为，免疫机制是肾小球病的始发机制，在此基础上炎症介质（如补体、细胞因子、活性氧等）的参与，最后导致肾小球损伤和产生临床症状。在慢性进展过程中也有非免疫非炎症机制参与。
遗传因素在肾小球肾炎的易感性、疾病的严重性和治疗反应上的重要性，近年来已受到关注。此外，自身免疫导致或参与各种肾炎的证据也引起了广泛重视。
（一）免疫反应
体液免疫主要指循环免疫复合物（circulating immune complex，CIC）和原位免疫复合物（in situs immune complex，in situs IC）在肾炎发病机制中的作用已得到公认，细胞免疫在某些类型肾炎中的重要作用也得到肯定。
1.体液免疫 可通过下列两种方式形成肾小球内免疫复合物（IC）。
（1）循环免疫复合物沉积：某些外源性抗原（如致肾炎链球菌的某些成分）或内源性抗原（如天然DNA）可刺激机体产生相应抗体，在血循环中形成CIC，CIC在某些情况下沉积或为肾小球所捕捉，并激活炎症介质后导致肾炎产生。多个抗原、抗体分子（＞Ag2 Ab2）交叉连结所构成的网络样IC，单核–巨噬细胞系统吞噬功能和（或）肾小球系膜清除功能降低及补体成分或功能缺陷等原因使CIC易沉积于肾小球而致病。一般认为肾小球系膜区和（或）内皮下IC常为CIC的发病机制。
（2）原位免疫复合物形成：系指血循环中游离抗体（或抗原）与肾小球固有抗原（如肾小球基底膜抗原或脏层上皮细胞糖蛋白）或已种植于肾小球的外源性抗原（或抗体）相结合，在肾脏局部形成IC，并导致肾炎。一般认为肾小球基底膜上皮细胞侧IC主要是由于原位IC发病机制。
原位IC形成或CIC沉积所致的肾小球免疫复合物，如为被单核–巨噬细胞、局部浸润的中性粒细胞吞噬或肾小球系膜细胞所清除，病变则多可恢复。若肾小球内IC持续存在或继续沉积和形成，则可导致病变持续和进展。
2.细胞免疫 微小病变型肾病肾小球内无IC证据，但研究显示患者淋巴细胞在体外培养可释放血管通透性因子。急进性肾小球肾炎早期肾小球内常可发现较多的单核细胞。近年来有肾炎动物模型提供了细胞免疫证据，故细胞免疫在某些类型肾炎发病机制中的重要作用得到认可。但细胞免疫可否直接诱发肾炎，长期以来一直未得到肯定回答，其主要原因有：①缺乏为大家公认的应用致敏的T细胞传输诱发的肾小球肾炎模型；②用单克隆抗体检查人类多数不同类型肾小球肾炎的肾小球，往往不能发现或仅有数量甚微的一过性的T淋巴细胞。
（二）炎症反应
临床及实验研究显示始发的免疫反应需引起炎症反应，才能导致肾小球损伤及其临床症状。炎症介导系统可分成炎症细胞和炎症介质两大类，炎症细胞可产生炎症介质，炎症介质又可趋化、激活炎症细胞，各种炎症介质间又相互促进或制约，形成一个十分复杂的网络关系。
1.炎症细胞 主要包括单核–巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及血小板等。炎症细胞可产生多种炎症介质，造成肾小球炎症病变。近年来，人们进一步认识到肾小球固有细胞（如系膜细胞、内皮细胞和上皮细胞）具有多种免疫球蛋白和炎症介质受体，能分泌多种炎症介质和细胞外基质（ECM），它们在肾小球免疫介导性炎症中并非单纯的无辜受害者，而有时是主动参加者，肾小球细胞自分泌、旁分泌在肾小球病发生、发展中具有重要意义。
2.炎症介质 近年来，一系列具有重要致炎作用的炎症介质被认识，并已证实在肾炎发病机制的重要作用（表5-2-1）。炎症介质可通过收缩或舒张血管影响肾脏局部的血流动力学，可分别作用于肾小球及间质小管等不同细胞，可促进（或抑制）细胞的增殖，可促进细胞的自分泌、旁分泌，并可促进细胞分泌ECM或抑制ECM的分解，从而介导炎症损伤及其硬化病变。
表5-2-1与肾炎相关的炎症介质
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血管活性肽内皮素，心房肽，血管紧张素Ⅱ，加压素，缓激肽 |
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生长因子和细胞因子 |
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生长因子：表皮生长因子（EGF），血小板源生长因子（PDGF），胰岛素样生长因子（IGF），转化生长因子（TGF）、成纤维细胞生长因子（FGF），集落刺激因子（CSF） |
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白细胞介素（IL）类：包括IL1～IL33（以IL1、IL6致炎作用最强） |
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其他细胞因子：肿瘤坏死因子（TNF），干扰素（IFN） |
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趋化因子 |
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α趋化因子（CTC）：血小板趋化因子4（PF4）、粒细胞趋化因子–2等 |
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β趋化因子（CC族）：单核细胞趋化因子1～4（MCP1-4）、RANTES等 |
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C趋化因子（C族）：淋巴细胞趋化因子（Ltn） |
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生物活性酯 |
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前列腺素类：环氧化酶产物（PGI2，PGE2，PGF2a，TXA2），酯氧化酶产物（白三烯） |
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血小板活化因子（PAF） |
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血管活性胺组胺，5-羟色胺，儿茶酚胺 |
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补体C3a（过敏毒素作用），C5a（中性粒细胞趋化作用），C5b-9（膜攻击复合物）等 |
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酶类各种中性蛋白酶，胶原酶 |
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凝血及纤溶系统因子凝血酶，组织纤溶酶原激活物（tPA），血小板反应蛋白，纤溶酶原激活物抑制剂–1（PAI-1），尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA），等 |
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细胞黏附分子选择素家族（selectins），钙黏素（cadherins），免疫球蛋白超家族[细胞间黏附分子（ICAM）、血管细胞黏附分子（VCAM）等]，整合素（integrins）等 |
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活性氧超氧阴离子（O |
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活性氮一氧化氮（NO） |
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