「闭经病因」

　正常月经的建立和维持有赖于下丘脑–垂体–卵巢轴的神经内分泌调节、靶器官子宫内膜对性激素的周期性反应和下生殖道的通畅，其中任何一个环节发生障碍均可导致闭经。

　1.原发性闭经较少见，多为遗传学原因或先天性发育缺陷引起。约30%患者伴有生殖道异常。根据第二性征的发育情况，分为第二性征存在和第二性征缺乏两类。

　（1）第二性征存在的原发性闭经：1）米勒管发育不全综合征（Müllerian agenesis syndrome，又称Mayer-Rokitansky-Kuster- Hauser syndrome）：约占青春期原发性闭经的20%.由副中肾管发育障碍引起的先天畸形，可能基因突变所致，和半乳糖代谢异常相关，但染色体核型正常，为46，XX.促性腺激素正常，有排卵，外生殖器、输卵管、卵巢及女性第二性征正常。主要异常表现为始基子宫或无子宫、无阴道。约15%伴肾异常（肾缺如、盆腔肾或马蹄肾），40%有双套尿液集合系统，约5%～12%伴骨骼畸形。

　2）雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome）：又称睾丸女性化完全型。为男性假两性畸形，染色体核型为46，XY，但X染色体上的雄激素受体基因缺陷。性腺为睾丸，位于腹腔内或腹股沟。睾酮水平在男性范围，靶细胞睾酮受体缺陷，不发挥生物学效应，睾酮能通过芳香化酶转化为雌激素，故表型为女性，致青春期乳房隆起丰满，但乳头发育不良，乳晕苍白，阴毛、腋毛稀少，阴道为盲端，较短浅，子宫及输卵管缺如。

　3）对抗性卵巢综合征（savage syndrome）：或称卵巢不敏感综合征。其特征有：①卵巢内多数为始基卵泡及初级卵泡；②内源性促性腺激素，特别是FSH升高；③卵巢对外源性促性腺激素不敏感；④临床表现为原发性闭经，女性第二性征存在。

　4）生殖道闭锁：任何生殖道闭锁引起的横向阻断均可导致闭经：如阴道横隔、无孔处女膜等。

　5）真两性畸形：非常少见，同时存在男性和女性性腺，染色体核型可为XX，XY或嵌合体。女性第二性征存在。

　（2）第二性征缺乏的原发性闭经：1）低促性腺激素性腺功能减退（hypogonadotropic hypogonadism）：多因下丘脑分泌GnRH不足或垂体分泌促性腺激素不足而致原发性闭经。最常见为体质性青春发育延迟。其次为嗅觉缺失综合征（Kallmann‘s syndrome），为下丘脑GnRH先天性分泌缺乏同时伴嗅觉丧失或减退。临床表现为原发性闭经，女性第二性征缺如，嗅觉减退或丧失，但女性内生殖器分化正常。

　2）高促性腺激素性腺功能减退（hypergonadotropic hypogonadism）：原发于性腺衰竭所致的性激素分泌减少，可引起反馈性LH和FSH升高，常与生殖道异常同时出现。

　①特纳综合征（Turner‘s syndrome）：属于性腺先天性发育不全。性染色体异常，核型为45，XO或45，XO/46，XX或45，XO/47，XXX.表现为原发性闭经，卵巢不发育，身材矮小，第二性征发育不良，常有蹼颈、盾胸、后发际低、腭高耳低、鱼样嘴、肘外翻等临床特征，可伴主动脉缩窄及肾、骨骼畸形、自身免疫性甲状腺炎、听力下降及高血压等。

　②46，XX单纯型生殖腺发育不全（pure gonadal dysgenesis）：体格发育无异常，卵巢呈条索状无功能实体，子宫发育不良，女性第二性征发育差，但外生殖器为女型。

　③46，XY单纯型生殖腺发育不全：又称Swyer综合征。主要表现为条索状性腺及原发性闭经。具有女性生殖系统，但无青春期性发育，女性第二性征发育不良。由于存在Y染色体，患者在10～20岁时易发生性腺母细胞瘤或无性细胞瘤，故诊断确定后应切除条索状性腺。

　2.继发性闭经 发生率明显高于原发性闭经。病因复杂，根据控制正常月经周期的4个主要环节，以下丘脑性最常见，依次为垂体、卵巢及子宫性闭经。

　（1）下丘脑性闭经：最常见，以功能性原因为主。

　1）精神应激（psychogenic stress）：突然或长期精神压抑、紧张、忧虑、环境改变、过度劳累、情感变化、寒冷等，均可能引起神经内分泌障碍而导致闭经，其机制可能与应激状态下下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放激素和皮质激素分泌增加，进而刺激内源性阿片肽分泌，抑制下丘脑分泌促性腺激素释放激素和垂体分泌促性腺激素有关。

　2）体重下降和神经性厌食（weight loss，anorexia nervosa）：中枢神经对体重急剧下降极敏感，1年内体重下降10%左右，即使仍在正常范围也可引发闭经。饮食习惯改变也是原因之一。严重的神经性厌食在内在情感剧烈矛盾或为保持体型强迫节食时发生，特征性表现为极度厌食、严重消瘦和闭经，其死亡率达9%.持续进行性消瘦还可使GnRH降至青春期前水平，使促性腺激素和雌激素水平低下。

　3）运动性闭经：长期剧烈运动或芭蕾舞、现代舞等训练易致闭经。初潮发生和月经维持有赖于一定比例（17%～22%）的机体脂肪，肌肉／脂肪比率增加或总体脂肪减少，均可使月经异常。运动剧增后GnRH释放受抑制，使LH释放受抑制，也可引起闭经。

　目前认为体内脂肪减少和营养不良引起瘦素水平下降是生殖轴功能受抑制的机制之一。

　4）药物性闭经：长期应用甾体类避孕药及某些药物，如吩噻嗪衍生物（奋乃静、氯丙嗪）、利血平等，可引起继发性闭经，其机制是药物抑制下丘脑分泌GnRH或通过抑制下丘脑多巴胺，使垂体分泌催乳激素增多。药物性闭经通常是可逆的，停药后3～6个月月经多能自然恢复。

　5）颅咽管瘤：瘤体增大可压迫下丘脑和垂体柄引起闭经、生殖器萎缩、肥胖、颅内压增高、视力障碍等症状，也称肥胖生殖无能营养不良症。

　（2）垂体性闭经：主要病变在垂体。腺垂体器质性病变或功能失调，均可影响促性腺激素分泌，继而影响卵巢功能引起闭经。

　1）垂体梗死：常见的为希恩综合征（Sheehan syndrome）。由于产后大出血休克，导致垂体尤其是腺垂体促性腺激素分泌细胞缺血坏死，引起腺垂体功能低下而出现一系列症状：闭经、无泌乳、性欲减退、毛发脱落等，第二性征衰退，生殖器官萎缩，以及肾上腺皮质、甲状腺功能减退，出现畏寒、嗜睡、低血压，可伴有严重而限局的眼眶后方疼痛、视野缺损及视力减退等症状，基础代谢率降低。

　2）垂体肿瘤：蝶鞍内的腺垂体各种腺细胞发生催乳激素腺瘤、生长激素腺瘤、促甲状腺激素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤以及无功能的垂体腺瘤时，可出现闭经及相应症状，系因肿瘤分泌激素抑制GnRH分泌和（或）压迫分泌细胞，使促性腺激素分泌减少所致。如常见的催乳激素细胞肿瘤引起闭经溢乳综合征。

　3）空蝶鞍综合征（empty sella syndrome）：蝶鞍隔因先天性发育不全、肿瘤或手术破坏，使脑脊液流入蝶鞍的垂体窝，使蝶鞍扩大，垂体受压缩小，称空蝶鞍。当垂体柄受脑脊液压迫而使下丘脑与垂体间的门脉循环受阻时，出现闭经和高催乳激素血症。X线检查仅见蝶鞍稍增大，CT或MRI检查精确显示在扩大垂体窝中见萎缩的垂体和低密度的脑脊液。

　（3）卵巢性闭经：闭经的原因在卵巢。卵巢分泌的性激素水平低下，子宫内膜不发生周期性变化而导致闭经。

　1）卵巢早衰（premature ovarian failure）：女性40岁前由于卵巢内卵泡耗竭或医源性损伤（iatrogenic causes）导致卵巢功能衰竭，称为卵巢早衰。病因可因遗传因素、自身免疫性疾病、医源性损伤（放疗、化疗对性腺的破坏或手术所致的卵巢血供受影响）或特发性原因引起。以低雌激素及高促性腺激素为特征，表现为继发性闭经，常伴围绝经期症状。

　2）卵巢功能性肿瘤：分泌雄激素的卵巢支持–间质细胞瘤，产生过量雄激素抑制下丘脑–垂体–卵巢轴功能而闭经。分泌雌激素的卵巢颗粒–卵泡膜细胞瘤，持续分泌雌激素抑制排卵，使子宫内膜持续增生而闭经。

　3）多囊卵巢综合征：以长期无排卵及高雄激素血症为特征。临床表现为闭经、不孕、多毛和肥胖。

　（4）子宫性闭经：闭经原因在子宫。月经调节功能正常，第二性征发育也正常，由于子宫内膜受破坏，或对卵巢激素不能产生正常反应，均可出现闭经。

　1）Asherman综合征：为子宫性闭经最常见原因。多因人工流产刮宫过度或产后、流产后出血刮宫损伤子宫内膜，导致宫腔粘连而闭经。流产后感染、产褥感染、子宫内膜结核感染及各种宫腔手术所致的感染也可造成闭经。因宫颈上皮内瘤变而行各种宫颈锥切手术所致的宫颈管粘连、狭窄也可致闭经。当仅有宫颈管粘连时有月经产生而不能流出，宫腔完全粘连时则无月经。

　2）手术切除子宫或放疗破坏子宫内膜而闭经。

　（5）其他内分泌功能异常 甲状腺、肾上腺、胰腺等功能紊乱也可引起闭经。常见的疾病有甲状腺功能减退或亢进、肾上腺皮质功能亢进、肾上腺皮质肿瘤等。

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