原发性免疫缺陷病 「原发性免疫缺陷病的分类和发病率」

自1952年发现首例原发性免疫缺陷病X-连锁无丙种球蛋白血症（XLA）以来，每年都有新的病种发现。至2002年已发现120个病种。PID的确切发病率尚不清楚，估计总发病率为1：10000（未包括无症状的选择性IgA缺乏症和甘露聚糖结合蛋白缺陷病）。按此计算，我国每年2500万新生儿中，将会增加新的病例2500例；累计存活病例至少有3万～6万例。

各种免疫缺陷病的相对发生率为：单纯Ig或抗体缺陷占50%（其中可能包括因T细胞辅助功能缺乏而致B细胞产生抗体能力下降的病例）。细胞免疫缺陷占10%，联合免疫缺陷占20%，吞噬细胞缺陷（包括吞噬细胞、中性粒细胞缺陷）占18%，补体缺陷占2%（细胞免疫缺陷和联合免疫缺陷时，因T辅助细胞不能提供足够的信息协助B细胞合成Ig，而发生不同程度的抗体缺陷。因此全部原发性免疫缺陷病中，约80%存在Ig和（或）抗体缺陷。

PID的病因复杂，尚无统一的分类，按国际免疫协会PID专家委员会1999年以分子学发病机制为基础的分类原则，分为①特异性免疫缺陷病（包括联合免疫缺陷病、抗体缺陷为主的免疫缺陷病、T细胞缺陷为主的免疫缺陷病、伴有其他特征的免疫缺陷病）；②免疫缺陷合并其他先天性疾病；③补体缺陷病；④吞噬细胞缺陷病。

1.联合免疫缺陷病（combined immunodeficiency，CID）（表9-2） 该组疾病中T和B细胞均有明显缺陷，临床表现为婴儿期致死性感染，细胞免疫和抗体反应均缺陷；外周血淋巴细胞减少，尤以T细胞为著。

（1）严重联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency，SCID）：1）T细胞缺陷，B细胞正常（T－B＋SCID）：以X-连锁遗传最常见，其病因为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15的共有受体γ链（γc）基因突变所致。生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。

2）T和B细胞均缺如（T－B－SCID）：均为常染色体隐性遗传。①RAG-1/-2缺陷：RAG-1或RAG-2基因突变，外周血T和B细胞计数均明显下降，于婴儿期发病。②腺苷脱氨酶（ADA）缺陷：ADA基因突变使ADA的毒性中间代谢产物累积，抑制T、B细胞增殖和分化。多数病例早年发生感染，极少数轻症在年长儿或成人发病。③网状发育不良（reticular dysgenesis）：为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍，外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少，常死于婴儿期。

（2）高IgM综合征（hyper IgM syndrome）：70%为X-连锁遗传，病因为T细胞CD40配体基因突变，其余为常染色体隐性遗传。特点为B细胞内Ig转换障碍，不能从IgM向下游Ig类别转化，使IgM正常或增高，而IgG、IgA和IgE均减少或缺如。外周血IgM+ IgD+B细胞正常或增多，IgG+和IgA+B细胞缺如。

（3）其他联合免疫缺陷病：如嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）缺陷、MHCⅡ类抗原缺陷、CD3、ZAP-70和TAP2转移因子缺陷。

2.以抗体缺陷为主的免疫缺陷病 抗体缺陷可能是B细胞本身发育障碍，也可能是缺陷的TH细胞不能向B细胞提供协同信号所致。主要临床表现是化脓性感染。

（1） X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinaemia，XLA）：IgM、IgG和IgA均明显下降或缺如，外周血B细胞极少或缺如。淋巴器官生发中心缺如，T细胞数量和功能正常。B细胞浆内Bruton酪氨酸激酶基因（btk）突变为其病因。感染症状轻重不一，易发生化脓性和肠道病毒感染。

（2）选择性IgG亚类缺陷：血清1～2种IgG亚类浓度低于同龄儿童2SD时可考虑IgG亚类缺陷。我国儿童IgG亚类缺陷以IgG3为主，可无症状，也可表现为反复呼吸道感染。当IgG2和IgG4联合缺陷时，易患荚膜细胞感染。多数IgG亚类缺陷患儿随年龄增长可自行消失。该病病因可能与T细胞功能障碍有关。

（3）常见变异型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID）：为一组病因不明，遗传方式不定，表现为Ig缺如的综合征。临床表现为年长儿或青年人反复呼吸道感染，包括鼻窦炎、肺炎和支气管扩张，也易患胃肠道感染和肠病毒性脑膜炎。外周淋巴结肿大和脾大，淋巴系统、胃肠道恶性肿瘤和自身免疫性疾病的发生率很高。血清IgG和IgA低下，IgM正常或降低，诊断依赖于排除其他原发性免疫缺陷病。B细胞数量可能减少，T细胞功能异常可能是致病的关键，如CD4+/CD8+细胞比率、IL-2、IL-5和IFNγ活性下降。

（4）婴儿暂时性低丙种球蛋白血症：因不能及时产生IgG，故血清IgG水平持续低下。约3岁后才逐渐回升。其机制不明。

3.T淋巴细胞缺陷为主的免疫缺陷病 是一组新近才发现的，其分子遗传学和病因学尚不清楚的疾病，包括CD4、CD7、IL-2、IL-5、T细胞信息传递障碍和钙内流机制失调。

4.伴有其他特征的免疫缺陷病这类疾病除免疫缺陷外，尚有其他突出的临床表现（1）湿疹血小板减少伴免疫缺陷（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）：发病于婴幼儿期，临床表现为湿疹、反复感染和血小板减少。血小板体积小，血小板和白细胞膜表面唾液糖蛋白、CD43和gpIb不稳定。扫描电镜示淋巴细胞呈“光秃”状；T细胞和血小板细胞骨架异常，肌动蛋白成束障碍。免疫功能呈进行性降低：IgM下降，多糖抗原特异性抗体反应差，外周血淋巴细胞减少和细胞免疫功能障碍。淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。位于X染色体短臂的WAS蛋白（WASP）基因突变是本病的病因。

（2）共济失调毛细血管扩张综合征（ ataxia-telangiectasia，AT）：为常染色体隐性遗传疾病。进行性小脑共济失调和毛细血管扩张为其特点，后者以耳垂和球结合膜尤为突出。血清甲胎蛋白增高。早期免疫缺陷不明显，后期约70%病例免疫功能异常，出现反复呼吸道感染。血清IgG2、IgG4、IgA和IgE下降或缺如，抗体反应下降，T细胞数量和功能均下降。DNA对放射线非常敏感，且不易修复，易患恶性肿瘤。atm （AT突变）基因的蛋白质产物ATM是AT的病因。

（3）胸腺发育不全（DiGeorge anomaly，DA）：染色体22q11-ter持续基因缺失引起心脏畸形、面部异常、胸腺发育不良、腭裂和低钙血症。部分缺失者上述表现仅部分出现，称为不全性胸腺发育不全。约20%的病例出现T细胞功能异常；存活的婴儿随年龄增长，受损的T细胞功能可自然恢复。

5.补体缺陷 补体由9个活性成分（C1～C9）和5个调节蛋白（C1抑制物、C4结合蛋白、备解素、H因子和I因子）组成。C1由3个亚单位组成：C1q、C1r和C1s.D、I、H和B因子参与补体旁路系统，上述成分均可发生缺陷。除C1抑制物为常染色体显性遗传和备解素为X-连锁遗传外，其他补体成分缺陷均为常染色体隐性遗传。奈瑟菌感染、系统性红斑狼疮样综合征和其他化脓性感染是补体系统缺陷的共同临床表现，C1抑制物缺乏者伴有遗传性血管性水肿。

6.吞噬细胞数量和功能缺陷（（1）周期性中性粒细胞减少：外周血中性粒细胞呈周期性缺如或降低，一个周期大约为3周。外周血中性粒细胞极度下降时可致感染。

（2）白细胞黏附分子缺陷（leakocyte adhesion defects，LAD）：为常染色体隐性遗传，黏附分子CD18（包括CD11b、CD11c和CD11a）缺陷者称为LAD1；Sialyl-LewisX配体合成障碍者称为LAD2.患儿易发生皮肤感染、牙周炎、小肠或肛周瘘、新生儿脐炎、脐带延迟脱落、脓毒血症，外周血白细胞增高可达30×109/L.LAD2患儿尚有矮身材和智力发育迟缓。

（3）慢性肉芽肿病（ chronic granulomatous，CGD）：吞噬细胞细胞色素（NADPH氧化酶成分）基因突变，致使不能产生超氧根、单态氧和H2O2，其杀伤功能减弱，导致慢性化脓性感染，形成肉芽肿，尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉菌。CGD可为X-连锁遗传：细胞色素b558中的91kD链（qp91phox）基因突变；也可为常染色体隐性遗传：细胞色素16基因p22phox缺陷，或NAD-PH氧化酶p67phox或p47phox缺陷。

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