一般认为氨对大脑的毒性作用是干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑中三羧酸循环。另一方面，氨在大脑的去毒过程中，氨与α-酮戊二酸结合成谷氨酸，这些反应需消耗大量的辅酶、ATP、α-酮戊二酸和谷氨酸，并生成大量的谷氨酰胺。α-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少时使大脑细胞的能量供应不足，谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则大脑抑制增加。
2．氨、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用甲基硫醇是蛋氨酸在胃肠道内被细菌代谢的产物，甲基硫醇及其衍变的二甲基亚砜，二者均可引起实验动物意识模糊、定向力丧失、昏睡和昏迷。在严重肝病患者中，甲基硫醇的血浓度增高，伴脑病者增高更明显。短链脂肪酸是长链脂肪酸被细菌分解后形成的，能诱发实验性肝性脑病，在肝性脑病患者的血浆和脑脊液中也明显增高。
3．神经递质学说食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等，经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。正常时这两种胺在肝内被单胺氨化酶分解清除，肝功能衰竭时，清除发生障碍，此二种胺可进入脑组织，在脑内经β羟化酶的作用分别形成β-羟酪胺和苯乙醇胺。后二者的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假神经递质。当假神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质时，则神经传导发生障碍。
4．γ-氨基丁酸（GABA）学说：GABA是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生，在门体分流和肝衰竭时，可绕过肝进入体循环。近年在暴发性肝衰竭和肝性脑病的动物模型中发现GABA血浓度增高。
5．氨基酸代谢不平衡学说 肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸增多而支链氨基酸减少，两组氨基酸代谢呈不平衡现象。上述两组氨基酸是在互相竞争和排斥中通过血脑屏障进入大脑与谷氨酰胺交换。支链氨基酸减少，则进入脑中的芳香族氨基酸增多，后者进一步形成假神经递质如上述。正常情况下，色氨酸与白蛋白结合后不易通过血脑屏障。肝病时由于白蛋白合成减低以及血浆中其他物质与白蛋白的竞争性结合，造成游离色氨酸增多。游离色氨酸可通过血脑屏障，在脑内代谢生成5-羟色胺（5-HT）及5-羟吲哚乙酸（5-HITT）等抑制性神经递质。有拮抗去甲肾上腺素的作用，也可能与昏迷有关。