北京张博士医考张银合博士携全体优秀老师助大家考试顺利通过！

结构修饰上世纪70年代末期，在寻找具有抗细菌β-内酰胺酶活性的化合物时，发现了新型β-内酰胺类抗生素—碳青霉烯类抗生素。其特点是

抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌、需氧菌、厌氧菌均表现出强大的抗菌活性。特别是1β-甲基碳青霉烯类化合物，具有良好的化学稳

定性，对β-内酰胺酶及肾脱氢肽-I酶（DHP-I酶）稳定，半衰期长等优点，在临床上得到越来越广泛的应用，是目前临床上抗菌活性最强的

β-内酰胺类抗生素，也是抗严重感染治疗的最后防线[1].因此研究和开发新型碳青霉烯类抗生素具有非常重要的意义，也倍受国内外药

学工作者的青睐。

1.作用机制在细菌细胞壁的合成中，线形高聚物在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联）反应形成网状细胞壁。碳青霉烯类抗生素的作用机制类似

于青霉素，其杀菌机制主要是通过与青霉素结合蛋白（PBP）相结合，抑制粘肽转肽酶，使其催化的转肽反应不能进行，从而抑制细胞壁的形

成，导致细菌死亡。β-内酰胺类抗生素抑制转肽酶反应，是由于其结构与粘肽的D-丙酰胺-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）的末端结构类似，且具

有相似构象，因而能取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地与酶活性中心以共价健结合，产生不可逆的抑制作用[2].但是碳青霉烯类抗生素

在抑菌过程中只诱导产生最低限度的细菌内毒素，这方面与其它β-内酰胺类抗生素不同，因此更适合用于临床治疗细菌引起的严重感染

[3]. 2.正在研究中的碳青霉烯类抗生素第一个碳青霉烯类抗生素是美国Merck公司的研究人员从链霉菌发酵液中分离出的硫霉素。但硫霉素的化学稳定性差，对其结构进行

修饰，对亚胺进行甲基化而得到稳定的衍生物—亚胺培南，但亚胺培南单独应用在体内易受DHP-I的降解，故需与DHP-I抑制剂西司他丁联

合应用。随后上市的帕尼培南，需与倍他米隆来联合用药，以减弱其肾毒性，而美罗培南是第一个可单独使用的碳青霉烯类抗生素。构效关

系研究表明：C-1（位引入甲基等取代基可提高对DHP-I的稳定性[3]，同时降低C-2位取代基的碱性可以提高化合物分子自身的稳定性。因

此，随后研究和开发的碳青霉烯类抗生素都是围绕这些方面进行的，而C-2位杂环取代基的引入是近年来的研究热点。

2.1吡咯烷硫醚衍生物及其抗菌活性分析相关的碳青霉烯类抗生素的文献，特别的根据美罗培南和帕尼培南的构效关系，发现C-2位吡咯烷环的引入，对其抗菌活性和青

霉素结合蛋白的亲和力有着显著的提高。目前正在临床前研究的碳青霉烯类抗生素中许多是在C-2位引入吡咯烷环的基础上进行的结构

修饰，如正在日本做III期临床的多利培南[1]就是代表之一。近年来这方面新的化合物的合成取得了长足的进步，根据吡咯烷环上取代基

的不同，分为以下几类：图1.美罗培南与多利培南结构式2.1.1氨乙基取代吡咯烷硫醚衍生物Chang-HyunOh等[4]合成的12个氨乙基取代吡咯硫烷醚衍生物（见图2），对肾脱氢肽酶（DHP-I）的稳定性优于美罗培南；抗菌活性方面

，不仅显示出与美罗培南类似乃至更好的抗革兰氏阳性菌活性，而且显示出强大的抗革兰氏阴性菌活性（除了铜绿假单胞菌外），优于亚胺

培南。构效关系研究表明：N-环状取代基衍生物（i~m）较N-脂肪族取代物（e~g）显示出更好的抗革兰氏阳性菌活性以及包括铜绿假单胞菌

在内的抗革兰氏阴性菌活性。其中又以哌嗪环取代物k抗菌活性最好，硫吗啉取代物j的活性优于吗啉取代物i.因此推测与末端硫吗啉基

团的碱性较弱有关。

图2.氨乙基取代吡咯环硫醚衍生物2.1.2酰胺取代吡咯烷硫醚衍生物Joo-ShinLee等[5]合成的碳青霉烯类衍生物a~f（见图3）的活性研究见表1.数据表明噁二唑取代化合物d显示出与美罗培南类似或更

强的抗革兰氏阳性菌活性，以及比亚胺培南更为优越的抗革兰氏阴性菌活性。构效关系研究显示：非酯取代噻唑烷a比酯取代物b显示更好

的抗革兰氏阳性和阴性菌的活性；吡咯环C-5位含有酯取代的杂环氨甲酰侧链化合物（b~d、f），均显示出相似的抗菌活性，其中尤以化合

物d的活性更强。

图3.酰胺取代吡咯侧链硫醚衍生物表1.酰胺取代衍生物体外抗菌活性（MIC，μg﹒mL-1）

R=亚胺培南美罗培南灰黄色链球菌308a0.050.100.010.030.100.05<0.010.01链球菌77Ab0.030.100.010.010.050.03<0.010.01脲链球SG511c0.200.800.100.100.200.100.010.10大肠杆菌DC2d0.100.200.100.100.200.100.010.10大肠杆菌TEMe0.200.400.400.050.400.200.200.03铜绿假单胞菌9027f1.563.103.100.801.561.560.800.40肠道细菌1321Eg0.100.800.400.100.200.100.100.04 2.1.3芳杂族取代吡咯烷硫醚衍生物Han-WonCho等[6]合成的芳杂族取代吡咯烷硫醚衍生物（见图4），与大多数吡咯烷环衍生物相似，具有良好的DHP-I稳定性和抗菌谱广

泛等优点。其中化合物c的抗革兰氏阳性菌和阴性菌的活性（除了铜绿假单胞菌外）类似或优于美罗培南以及亚胺培南。构效关系研究表明

，在芳杂环上引入甲基、异丙基等供电子基其抗菌活性增强，优于引入硝基或醛基等吸电子基而得到的化合物。在吡唑、咪唑和三唑等取

代的衍生物中，咪唑环衍生物对DHI-I最稳定，均优于亚胺培南和美罗培南。

图4.芳杂族取代吡咯烷硫醚衍生物表2.芳杂族衍生物体外抗菌活性（MIC，μg﹒mL-1）及DHP-I稳定性菌株abcdefghij亚安培南美罗培南化脓性链球菌77A0.01<0.01<0.010.050.01<0.010.010.02<0.01<0.01<0.01<0.01链球菌属SG5110.100.050.050.780.200.100.100.390.390.390.010.10链球菌属5030.100.050.050.390.100.100.100.390.200.200.010.05大肠杆菌DC20.100.100.050.390.200.100.100.200.200.200.390.01大肠杆菌TEM0.050.100.050.390.100.100.100.200.200.200.200.01绿脓杆菌1771M0.780.780.783.130.781.560.783.133.133.130.200.10鼠伤寒沙门菌1522E0.200.100.100.780.200.100.200.390.390.390.780.05克雷白（氏）杆菌属0.200.100.100.780.200.100.200.390.390.390.200.05阴沟蛲虫1321E0.050.050.050.390.100.050.100.200.200.390.200.01化脓性链球菌308A<0.01<0.01<0.010.050.01<0.010.030.03<0.01<0.01<0.010.01 DHP-I1.591.321.103.892.742.511.692.861.801.700.211.00注：DHP-I稳定性是相对于美罗培南2.1.4胍基取代吡咯烷硫醚衍生物碳青霉烯类如亚胺培南、美罗培南等，尽管具有较广的抗菌谱，但一直存在着抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和铜绿假单胞菌

活性较弱的缺点[7].这也促使药学工作者们继续在吡咯烷侧链取代基上做着新的尝试，胍基的引入就是在这一个方面取得的进

展。Chang-HyunOh等[7]最近合成的胍基取代吡咯烷硫醚衍生物（见图5），具有比美罗培南更好的DHP-I稳定性，但抗菌谱与其它吡咯烷环

硫咪碳青霉烯类衍生物相似，其抗菌活性见表3.化合物a、b、e和h抗革兰氏阳性菌活性相似于或优于美罗培南，抗革兰氏阴性菌活性优

于亚胺培南，抗MRSA的活性（数据未列出）也有显著的提高。构效关系研究表明，化合物f和h因为胍基侧链含有极性较大的羟基，其抗菌活

性优于不含羟基的化合物如g和d；在这类衍生物中，胍基侧链含碱性较强的哌嗪环如化合物b表现出最强的抗菌活性（包括MRSA）和平衡的

抗菌谱。

图5.胍基取代吡咯烷硫咪衍生物表3.胍基取代衍生物体外抗菌活性（MIC，μg﹒mL-1）及DHP-I稳定性R=abcdefgh亚安培南美罗培南化脓性链球菌308A0.01<0.010.010.03<0.010.010.01<0.01<0.010.01化脓性链球菌77A0.01<0.010.010.01<0.010.03<0.03<0.03<0.010.01链球菌SG5110.200.030.200.400.030.100.050.030.010.05链球菌5030.100.030.100.100.030.050.050.030.010.05大肠杆菌DCO0.050.050.050.100.050.050.050.030.400.03大肠杆菌1507E0.030.050.050.100.050.050.050.030.100.03铜绿假单胞菌90273.100.806.206.201.506.206.201.500.800.80伤寒沙门氏菌0.100.100.100.100.100.100.100.050.100.03阴沟肠杆菌P990.100.050.200.100.050.050.100.050.100.03阴沟肠杆菌1321E0.050.050.050.100.050.050.100.030.200.03 DHP-Ⅰ1.952.202.371.672.311.851.541.980.091.00注：DHP-I稳定性是相对于美罗培南2.1.5苯环取代吡咯烷硫醚衍生物MRSA的报道已有30年之久，但至今仍未发现理想的治疗药物。万古霉素是目前临床上广泛治疗MRSA感染的一线药物，但存在临床反应

慢和潜在副反应等缺点[8]，而且耐万古霉素MRSA的出现，迫使人们进一步寻找更好的新药。目前报道的L-695256、SM-17466、BO-3482、

TOC-39等碳青霉烯类衍生物虽然有一定的抗MRSA活性，但抗革兰氏阴性菌活性微弱。在碳青霉烯类抗生素衍生物的研究中，开发了苯环取

代吡咯烷的硫醚化合物[9，10]如J-111347、J-111225、J-114870、J-114871等（见图6），与临床上正在使用的碳青霉烯类抗生素（亚胺培

南、美罗培南、比阿培南等）比较，在抗MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌方面有显著的提高。J-111347、J-111225、J-114870和J-114871的

MIC90s分别为2、4、4和4μg﹒mL-1，是亚胺培南（MIC90s为128μg﹒mL-1）等的32~64倍，略弱于万古霉素（MIC90s分别为1和2μg﹒mL-

1），但是均显示出比万古霉素更好的药物消除动力学性质。这类衍生物良好的抗MRSA活性应归功于对青霉素结合蛋白有较强的亲和力。由

于这类碳青霉烯类抗生素对抗临床上重要病原菌如抗耐青霉素的肺炎链球菌、流感杆菌以及肠杆菌、铜绿假单胞菌和MRSA等表现出良

好的抗菌活性，值得进一步研究和的评价。

图6.苯环取代吡咯环衍生物2.2噻唑取代硫醚衍生物统计近十年来报道的1（-甲基碳青霉烯类化合物发现，C-2位侧链为吡咯烷硫醚结构的化合物虽然具有一定的抗MRSA活性，但活性比

率较低。为此药物学家在此基础上继续进行新的探索，噻唑环的引入就是这方面进展的好例子（见图7）。研究显示噻唑环侧链硫醚化合物

大都具有相对吡咯烷硫醚衍生物更好的抗MRSA活性，这可能与噻唑环碱性较弱以及噻唑环中硫原子的存在大大提高了分子的亲脂性有关

。

图7.噻唑环取代硫咪碳青霉烯类化合物SM-17466[11]显示出较强的抗葡萄球菌、链球菌和肠球菌等革兰氏阳性菌活性，对MRSA的PBP2a亲和力强，具有良好的抗MRSA活性，

特别是对同种MRSA菌株抑制效果突出，如SM-17466、美罗培南、亚胺培南、万古霉素和阿贝卡星抗MRSA的MIC90s分别为3.13、50、100

、1.56和3.13μg﹒mL-1.SM-17466对革兰氏阳性球菌的活性与美罗培南、亚胺培南相当，但对包括铜绿假单胞菌在内的革兰氏阴性菌活

性较弱，对流感嗜血菌、脆弱拟杆菌活性强，对DHP-I稳定性与美罗培南相当。SM-17466对耐甲氧西林菌（2株）体内疗效，一株等同于万古

霉素和阿贝卡星，另一株是万古霉素的1/3.小鼠皮下注射本品，半衰期为18min.在SM-17466的噻唑环上引入季碳阳离子，导致该化合物对人血浆白蛋白只有中等或较低的亲和性；正电部分与碳青霉烯母环的相对

距离对惊厥活性和DHP-I稳定性影响大于对MRSA活性的影响。神经毒性是碳青霉烯类抗生素的主要不良反应。而侧链氨基的碱性，立体障

碍以及与母核羰基的距离对减小化合物神经毒性也具有重要作用。正是由于难以用合理的方法降低SM-17466类化合物在急性毒性方面的

缺陷，才转向了对SM-197436的研究。随后开发的SM-197436，SM-232721，SM-232724[12，13].活性研究表明，这些化合物在MIC90s小于4μg

﹒mL-1条件下就表现出良好的抗MRSA和表皮葡萄球菌活性。其中SM-232724显示出强大的MRSA杀菌活性，是利奈唑胺的4倍，在治疗MRSA感

染方面与万古霉素和利耐唑胺相似。这些新的化合物具有高度的抗多种肠球菌活性，如作用于34株屎肠球菌（其中包括10株万古霉素抑制

菌），MICs为1~4μg﹒mL-1，与亚胺培南、氨比西林相似，而优于美罗培南；作用于26株氨比西林敏感的屎肠球菌（其中9株万古霉素抑制菌

），MIC90S是氨比西林的2~8倍、庆大霉素的8~16倍。其中又以SM-232724的抗菌活性最好。同时小鼠实验显示这些药物的神经毒性和急性

毒性比SM-17466小，但同样具有良好的DHP-I稳定性。SM-216601[14]对临床上β-内酰胺敏感以及耐药的葡萄球菌都有极好的活性，如对

30株MRSA的MIC90s为2ug﹒mL-1，与万古霉素（MIC90s为1μg﹒mL-1）以及利奈唑胺（MIC90s为2μg﹒mL-1）的抗菌活性相当；对青霉素敏感

的链球菌同样高度敏感，MIC90s小于0.016μg﹒mL-1.构效关系研究表明：C-2位引入亲脂性噻唑环，能显著提高对MRSA的PBP2a的亲和力

和耐氨苄西林屎肠球菌的PBP5的亲和力，其抗MRSA的MIC90s为2μg﹒mL-1.SM-216601同时具有边缘的抗铜绿假单胞菌活性，MIC90s是32

μg﹒mL-1，为其它碳青霉烯类抗生素的2~8倍。侧链亲脂性噻唑环的引入能提高细菌外膜通透性，增强其对革兰氏阴性菌的活性[15]. 2.3呋喃环取代硫醚衍生物在吡咯环以及噻唑环取代碳青霉烯类抗生素的研究取得巨大的进展的同时，药学工作者把目光转向了其它杂环衍生物的研究上，呋

喃环的引入就是这方面的代表。研究表明此类碳青霉烯衍生物（见图8）对青霉素结合蛋白同样具有较强的结合力，对大多数β-内酰胺霉

稳定，并表现出良好的抗菌活性。其中CL-191121[16，17]抗大肠杆菌、沙门氏菌、莫拉菌属和嗜血杆菌等的活性优于CL-188624和CL-

190294，抗甲氧苯青霉素敏感葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌的活性是它们的2~4倍。这三个新的呋喃环取代硫醚衍生物对头孢菌素敏感

或耐药菌、产超广谱β内酰胺酶的大肠杆菌和肺炎球菌均具有良好的抗菌活性，其中CL-191121抗革兰氏阳性菌活性优于比阿培南和美

罗培南，类似于亚胺培南；抗革兰氏阴性菌活性稍强于亚胺培南。这些化合物以其优秀的抗菌活性，使其成为有前途的开发候选药物，同时

也为碳青霉烯类抗生素的研究开辟了新的领域。

图8.呋喃环硫醚碳青霉烯类衍生物3.总结与展望综上所述，在碳青霉烯类抗生素的结构修饰过程中，合成出大量新化合物，这些新化合物大都显示出强大的抗菌活性，良好的DHP-I酶

稳定性。特别是C-2位为噻唑取代硫醚侧链的化合物抗菌活性更为优越，尤其是在抗MRSA和铜绿假单胞菌方面表现更加突出。因此，碳青霉

烯类抗生素的今后的研究方向仍然是研究开发对DHP-I酶稳定、安全性好以及抗菌活性高、特别是具有良好抗MRSA和铜绿假单胞菌活性

的化合物。

「张博士医考www.guojiayikao.com整理，如有转载，请注明出处」