北京张博士医考口腔执业考试辅导之——病毒性脑炎伴发癫痫的研究现状
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治疗病毒性脑炎（VirusEncephalitis，VE）是症状性癫痫最常见的病因之一，癫痫发作可以是病毒性脑炎患者最早和唯一的临床表现。脑炎后
癫痫若不及时控制，不仅可加重原发病脑炎的不可逆性损伤，还可导致多系统损害[].本文主要从病毒性脑炎伴发癫痫的流行病学、发病
机制、临床特点及治疗四个方面进行探讨，对近几年来国内外关于病毒性脑炎伴发癫痫的研究状况做一个综述。
1、病毒性脑炎伴发癫痫发作的流行病学研究国外Annegers等人曾对714例患脑炎和脑膜炎的存活者进行随访，发现19%的病毒性脑炎患者在发病2周内有过癫痫发作，6.8%的患者
在病毒性脑炎急性期后20年内有癫痫发作，其中病毒性脑炎急性期伴癫痫发作的患者20年内癫痫的复发率为22%，急性期不伴癫痫发作的
患者20年内复发率为10%[].国内陈春富等人收集了374例病毒性脑炎患者发现115例（30.8%）于病毒性脑炎急性期伴发癫痫发作[1].李国德等人收集229例病毒
性脑炎患者其中85例（37.1%）于脑炎急性期伴发癫痫发作[].国内外关于病毒性脑炎急性期癫痫发生率的报道不同，原因可能为（1）研究
的样本及样本量不同，（2）国内外对于急性期的界定不一致，国内将2周后发生抽搐的病例也统计在内。国内目前还缺乏大规模病毒性脑炎
后遗症期癫痫的流行病学研究。
2.病毒性脑炎伴发癫痫的发病机制在病毒性脑炎的急性期，皮质静脉或动脉血栓形成、脑水肿、病原体的毒素和代谢产物的积聚，均能通过相关机制影响神经细胞膜
的稳定性而成为致痫的原因；脑细胞的坏死、炎症细胞的浸润等病理变化能影响神经细胞的通透性和正常功能产生异常放电，从而引起
癫痫发作[].在感染急性期过后，病变部位留下永久癫痫灶，癫痫灶可见神经元坏死、缺失、结构紊乱，畸状增生，血供障碍，生化代谢障碍，r-氨
基丁酸合成减少，细胞膜质子泵失调，钾外流，钙内流等表现。持续去极化导致异常放电，引起继发性癫痫[].近些年来国外许多学者通过
对病毒感染的小鼠的模型的进一步研究，对不同类型的病毒性脑炎伴发癫痫的发病机制有了更深入的了解，并提出病毒感染和获得性免
疫反应在病毒性脑炎伴发癫痫发作中起着重要的作用。
2.1病毒感染在癫痫发作中的作用有研究通过在Balb/c小鼠眼结膜内注射HSV-1病毒制造HSE模型，发现82%的小鼠均有不同类型的癫痫样发作，有25%的小鼠在接种1年
后出现癫痫发作。通过感染小鼠的脑组织切片所观察到的病理变化我们发现海马CA3锥体神经元静息膜电位去极化，膜输入阻抗增加，同
步放电的阈值降低和超极化波幅下降[]，这表明HSV感染增加了海马神经元的兴奋性，进一步研究发现HSV可以使大脑内强啡肽水平下降，
强啡肽是一种抑制性的神经递质，主要通过抑制kappa阿片样受体，开放钾离子通道，抑制钙离子通道，降低神经传导来降低神经元的兴奋
性[如同HSV-1，在WNV病毒感染的小鼠模型中发现与HSV病毒感染同样的癫痫发作，但是不同于HSV-1导致的GABA受体信号异常，在WNV感
染的动物中使用MK-801，一种NMDA非竞争性受体拮抗剂可降低癫痫发生率并提高了小鼠的存活率，这表明NMDA受体激活是黄病毒介导癫
痫发作的重要机制[].各种病毒性脑炎发病机制见表1[]家族种类已知的癫痫发作的发病机制RNA病毒黄病毒科西尼罗河病毒NMDA受体超兴奋日本脑炎病毒星形胶质细胞在调节谷氨酸兴圣路易斯脑炎病毒奋性上起了关键作用正粘科病毒流行性感冒病毒发热（？）
副粘病毒科流行性腮腺炎病毒？
麻疹病毒弹性病毒科狂犬病毒？
逆转录科病毒HIVTAT蛋白交互作用综合征用，艾滋病痴呆症制影响神经细胞膜的稳定性而成为致痫因gp120交互作用，艾滋病痴呆综合征DNA病毒疱疹病毒科HSV-1GABA受体阻断HSV-2强啡肽水平下降巨细胞病毒？
EB病毒？
HHV-6发热（？）
2.2获得性免疫反应在脑炎伴发癫痫发作中的作用病毒性脑炎伴发癫痫发作还与获得性免疫反应有关，但至今关于病毒性脑炎中获得性免疫反应与癫痫发作的关系的研究很少。有学
者曾提出CD8+T细胞分泌的细胞毒性颗粒可杀死被病毒感染的细胞，使NMDA受体过度兴奋从而诱发癫痫发作[].也有研究指出T细胞在抗
病毒免疫反应中一项重要的作用就是分泌干扰素IFN-r，其在病毒性脑炎急性期伴发癫痫发作的作用不大，但在后遗症期继发癫痫中起着
重要的作用[12].图1病毒感染和免疫反应在癫痫发作中的关系[13]图示蓝线：发热反应；绿线：病毒滴度；红线：免疫反应图1：显示癫痫与病毒感染和免疫反应的相互关系。这个模型强调的是病毒感染大脑后引起癫痫发作的各项因素在不同时间段内所起
的作用。在最初几天随着病毒滴度的增高，发热反应在癫痫发作中起着重要的作用（A）。随着病毒滴度的不断增高，病毒和神经元的直接相
互作用使癫痫发生率明显增高（B）。此时获得性免疫反应也开始在模型中发挥作用（B和C）。然而随着病毒被清除，诱发癫痫发作的原因至
今不是很清楚，似乎免疫反应起着重要的作用。在首次感染后可能引起神经阈值的改变。最后还要注意许多病毒可以引起迟发型反应和慢
性感染（水平灰色虚线），诸如HSV-1和HIV. 3.病毒性脑炎伴发癫痫发作的临床特点病毒性脑炎的急性期、恢复期及后遗症期都可出现癫痫发作。病毒性脑炎急性期伴发癫痫的发作形式主要有全面性发作、单纯部分
性发作、复杂部分性发作、部分继发全身性发作及癫痫持续状态等，其中以全面性发作最为常见，约占各种发作的一半以上[1].超过100种病毒可以引起病毒性脑炎，不同类型的病毒性脑炎在脑炎的不同时期伴发癫痫发作的特点不相同，在众多病原体导致的病
毒性脑炎中单纯疱疹病毒性脑炎癫痫发病率最高且最严重，单纯疱疹病毒性脑炎中63%的在急性期伴发癫痫发作，这与HSV-1病毒易侵犯
颞叶内侧结构如海马有关。在以医院为基础的系统研究中发现29%的单纯疱疹病毒性脑炎患者有后遗症期癫痫发作[][]，单纯疱疹病毒性
脑炎后期无诱因癫痫的发生率较高可能与HSV-1感染导致脑实质坏死及颞叶和前额皮层受累有关。
日本性脑炎是最常见的地方性脑炎，癫痫发病率多变，从27.8%-46%，有研究曾收集65例日本脑炎患者，并对其进行了详细的评价，发
现30例日本脑炎患者于发病急性期出现癫痫发作，其中全面强直-阵挛发作17人，继发全面强直阵挛发作11人，11例病人表现为一种类型
发作，8例有两种发作形式，11例有多种发作形式。伴有癫痫发作的患者脑电图在发作间期均提示δ波和θ节律的慢波，仅有4例有痫性放
电[].日本脑炎后期无诱因癫痫发作较单纯疱疹病毒性脑炎少，可能因其较少累及大脑皮质有关。
黄病毒科如马脑炎、圣路易斯脑炎和西尼罗河脑炎也常表现为急性期癫痫发作，其它病毒性脑炎如麻疹病毒、水痘病毒、流感病毒
及肠道病毒引起的发作则取决于大脑受累的部位。
近几年国内有学者收集病毒性脑炎后遗症期继发性癫痫患者40例，其中难治性癫痫29例，非难治性癫痫11例，32例患者于脑炎急性期
便出现癫痫发作，且有24例在急性期出现癫痫持续状态。40例患者均以部分性发作为主，其中最常见的发作形式为继发性强直阵挛发作，
其次为复杂部分性发作和单纯性发作，以颞叶癫痫最为多见。从影像学上来看，尽管病毒性脑炎在急性期表现为正常，但在后遗症期，其异
常逐渐显现，主要以脑萎缩为主，为局限性或弥漫性脑萎缩，一般表现为多个脑叶或相邻脑叶的萎缩。脑电图则以局灶性放电为主[].但该
研究的样本量较少。目前国内外尚缺乏大规模的病毒性脑炎后遗症期癫痫的临床特点的研究。
4.病毒性脑炎伴发癫痫的治疗4.1抗病毒治疗在有效的抗病毒药物出现之前，单纯疱疹病毒性脑炎的死亡率为70%[][]，而大部分幸存者则均存在较严重的神经功能缺损及后遗症
[][].在抗病毒药物阿昔洛韦大规模临床应用以后死亡率降低到20%，其中50%的患者无明显的神经功能缺损及后遗症[][].抗病毒药动学
实验证明HSV-1和神经兴奋性有直接的联系：HSV-1含量增高伴神经元兴奋性增高，癫痫的发生率就增高，这也强调了快速抗病毒在HSV-1
治疗中的重要性[].我们认为早期的、有效的抗病毒治疗可以显著减少病毒性脑炎癫痫的发生率（尤其是疱疹病毒感染所致）。
4.2抗炎治疗病毒性脑炎急性期常合并其它系统的感染，最常见的是肺部感染，有时在临床上因刚开始诊断不明确，常常需要实验性应用抗生素治
疗，但在应用抗生素时要注意，许多抗生素如青霉素、喹诺酮类药物，三代或四代头孢菌素或美罗培南都可以引起或者加重癫痫发作。
4.3糖皮质激素的应用糖皮质激素可以降低毛细血管的通透性，稳定细胞膜和溶酶体膜，减少细胞内水钠储留，减轻脑水肿，抑制和下调过度的炎症反应，抑
制细胞因子的合成及其释放并降低其活性。Kamei等人曾指出糖皮质激素联合抗病毒药物可以显著改善患者预后[].但是糖皮质激素可以
增加大脑皮层的兴奋性，从而提高癫痫等并发症的发生率，故现在对其是否使用一直存在着争议。病毒性脑炎的临床指南指出：在某些情
况下抗病毒药物和糖皮质激素可同时使用，如单纯疱疹脑炎患者使用糖皮质激素，可以增加阿昔洛韦的疗效；水痘带状疱疹病毒脑炎的患
者同时使用糖皮质激素和阿昔洛韦，可以降低血管炎的发生率[]. 4.4抗癫痫药物（AEDS）治疗4.4.1病毒性脑炎急性期AEDS的使用关于病毒性脑炎急性期伴发癫痫发作的患者是否需要使用抗癫痫药物目前意见仍不一致，国内外也缺少相关的治疗指南，有学者认
为急性期伴发癫痫者给予降颅压减轻脑水肿等对症处理可以控制癫痫发作，此时没必要使用抗癫痫药；也有学者认为病毒性脑炎急性期
每一次癫痫发作，均可增加患者肺部感染、骨折等并发症的可能性，所以患者若出现癫痫发作积极给予抗癫痫药物治疗是必要的。虽然患
者在急性期何时使用抗癫痫药可以显著改善预后还没有明确的结论，但对于频繁发作或是癫痫持续状态者，可以考虑使用AEDS.病毒性脑炎临床指南中指出未加以控制的癫痫可以导致代谢活动增加、酸中毒和血管舒张，进而进一步增加颅压，这一过程不断循
环，造成严重的脑水肿和脑疝。在这种后果下，如果小剂量的苯妥英钠和苯二氮卓类药物不能控制患者，则可以进行气管插管和呼吸机辅
助呼吸，在严密的监测下给与大剂量抗癫痫药物来治疗30. 4.4.2病毒性脑炎后遗症期AEDS的使用病毒性脑炎后遗症期癫痫常为难治性癫痫，在抗癫痫药物的使用上存在较大的难度。国内刘晓蓉等人指出对病毒性脑炎后遗症期患
者，在所有AEDS中左乙拉西坦有效率最高，达88.9%，且有44.4%的患者达到6个月无发作，其它AEDS的有效率为50%，而新型抗癫痫药物托吡
酯和拉莫三嗪则对脑炎后癫痫的治疗未见明显优势。但由于目前研究的时间较短且样本量较少，所以关于左乙拉西坦对病毒性脑炎伴发
癫痫的作用机制是否有特殊性还有待进一步研究[].关于病毒性脑炎后遗症期抗癫痫药物的使用国内外均缺乏大规模的研究。
4.4.3关于AEDS的使用时间关于病毒性脑炎伴发癫痫的患者抗癫痫药物的使用疗程，目前尚缺乏相关的研究，还需要我们进一步去探讨。临床上主要根据患者的
癫痫发作控制情况及脑电图的变化来调整使用抗癫痫药物。一般的，对于急性期伴发癫痫发作的患者，经过足够疗程的抗病毒治疗后患者
未再出现癫痫发作，且复查脑电图未见明显的癫痫波发放，可以考虑停用抗癫痫药物。
4.5手术治疗一般认为，中枢神经系统感染特别是病毒性脑炎患者因病变部位较广泛，手术效果不佳，所以常常将脑炎后癫痫作为癫痫外科手术的
相对禁忌症。国内林华、王玉平等人通过对112例行癫痫术前评估后未能做手术的患者进行原因分析发现29例（25.9%）患者中因致痫灶弥
散及多灶未能行手术治疗的，病毒性脑炎是最常见的原因，占59.1%[].国外Donair及其同事，对病毒性脑炎后继发癫痫欲行手术治疗的患
者进行术前评估后发现，约60%的患者因双侧海马或双侧记忆受损而无法进行手术。
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