北京张博士医考口腔执业考试辅导之——透皮吸收促透方法的研究进展
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摘要目的：综述近年来国内外透皮吸收促透方法的研究进展情况。方法：根据对有关资料分析、归纳、总结各种促透方法如何能发挥
最佳促透效果，及应用中存在问题。结果：各促透方法均有优缺点，适宜条件下，对某种或某类药物促透效果是十分明显的。结论：
各促透方法有广阔的研究和应用前景。
关键词化学促透剂；离子电渗；超声；前体药物；脂质体透皮吸收是通过皮肤给药以达到局部或全身治疗作用的一种给药途径。它不但可以避免肝脏的首过效应，而且可以降低病人个体
间及个体内差异，维持稳态血药浓度。经皮给药可提供一种长期的给药方法，并可随时停止给药，是一种十分方便的给药方式。药物
透皮吸收率低是这种给药方法的主要缺点，从而限制了其广泛的应用。近几年人们对透皮给药进行了不断研究和改进，完善了许多有
效的促进药物透皮吸收的方法，现将研究进展情况概述如下。
1化学方法化学方法是指通过促吸收剂来增加药物吸收，是目前促进药物透皮吸收的主要手段。其促透机理为：溶解皮肤脂质或使皮肤蛋白
变性，从而促进药物在角质层扩散性，增加药物在皮肤中溶解度，使药物透皮吸收率增加。
促透剂种类较多，常用的有醇类、亚砜类、脂肪酸类、脂肪酸酯类、酮类、有机盐类等。近几年人们又发现了一些新的透皮吸收
促进剂。Turanen［1］等报道了2种新的促进剂：N，N-二甲氨基异丙酸十二烷酯（DDAIP）和N，N-二甲氨基乙酸十二烷酯（DDAA），实验
表明这2种物质均能促进5-氟尿嘧啶的吸收。饱合的甘油单醚［2］也是一种理想的吸收促进剂，该物质是从深海鲨鱼中提取的混合物
，其促透效果优于油酸和其它不饱和脂肪酸。较新的促透剂还有d-萜二烯、2-甜没药萜醇、薄荷醇［3］等。
目前报道较多的一种促透剂是氮酮（Azone），其促透机理为：氮酮分子直接分配介入角质层的双分子脂质层中，从而破坏其有序叠
集排列，导致结构松散，流度增加，使药物分子易于转运［4］。氮酮性质稳定、无毒、无味、无刺激性，且促透效率相当高，是目前
最理想的促进剂之一。氮酮的促透作用的强弱与其浓度大小密切相关。FuZhijun［5］以氮酮作促透剂研究了藏茴香酮对离体鼠皮的透
过性，结果表明藏茴香酮的透过率随氮酮浓度的增加而提高。当氮酮浓度为2%时，其透过效果最好。在对延胡索提取物进行的透皮试
验中发现，当氮酮浓度为2%时用药8h，其药物透过量可高达10%，是不含氮酮的5.7倍。试验中还发现当氮酮浓度大于或小于2%时，其药
物透过量都会逐渐减少［6］。对于氮酮的最佳促透浓度，文献中各有不同，但多数研究认为2%～3%是其最佳促透浓度［7］。
以氮酮作促透剂时，药物性质不同，其促透效果差异较大。Phillips［8］发现氮酮对亲水性药物的促进作用大于对亲脂性药物的
促进作用。方晓玲［9］等研究了氮酮和其它促透剂对亲脂性药物维甲酸的经皮渗透性的影响，发现氮酮浓度在1%～5%范围内无明显透
皮促进作用，氮酮对亲脂性药物的促透作用是十分有限的。
透皮吸收促进剂单独使用有时效果不太理想，故经常联合使用，一般由一种亲水性和一种亲油性物质共同组成，称为二组分体系
。丙二醇（PG）是二组分体系中应用较多的一种助渗剂。在对纳洛酮透皮制剂研究中发现，使用丙二醇/油酸系统时药物有最大透过量［
10］。在对水杨酸的透皮研究中［11］，也得到相同结论。
丙二醇与氮酮合用具有理想的促透效果，在对雌二醇进行的皮肤渗透试验中发现PG与Azone合用可使雌二醇渗透速率提高29.3倍，
而单独使用Azone时渗透率只提高2.5倍，单独用PG时只提高1.8倍［4］。ZhangEnjuan［12］研究了PG/Azone二组分体系对灭滴灵溶液
的促透作用，结果表明，适量Azone对其有促透作用，PG单独应用时无任何作用，但PG与Azone合用时，能使灭滴灵透皮吸收率提高12.3
倍。
油酸/氮酮系统也是一种较理想的二组分体系。Fukui［13］等的研究表明，对于大多数难于透皮吸收的药物，氮酮与油酸合用后
，对它们的透皮吸收，有近似相加的效果，同时随着氮酮使用比例的增加，促透作用增强，对酮基布洛酚进行的透皮吸收试验表明，
氮酮-油酸合用其渗透效果比2-吡咯烷酮-油酸合用的效果提高3.1倍，并可缩短到达稳态的时间［14］。
2物理方法2.1离子电渗（iontophoresis）：离子电渗法是促进透皮给药最常用的物理方法，是使用生理学上可接受的电流驱动药物透过皮肤
，进入机体，该法可以克服肽和蛋白质透皮给药的局限性，因而特别适合于肽和蛋白质的透皮给药。在对胰岛素进行的离子电渗透皮
研究中发现，相同时间内用离子电渗法比被动扩散透皮率可提高20倍［15］。对前列腺素，在0.5mA/cm2条件下，电渗3h，其透过量比
扩散法提高6倍，且电渗时间越长，药物透过量越大［16］。
在电渗透皮给药过程中，电流和pH均会影响药物透过率。在一定电流范围内，药物透过率与电流大小成正比，超过特定范围，则
失去正比关系［17］。研究中还发现只有恒定的直流电能有效促进药物透皮吸收，而脉冲直流电或交流电则几乎无促透作用［18］。
离子电渗法要求药物必须以离子形式存在，对于易解离的药物，溶剂pH对电渗效果影响不大，对蛋白或多肽类药物则要求溶剂pH远离
其等电点，以便使药物带上电荷。Stephen［19］用电渗法对胰岛素进行了动物试验，结果表明，只有控制pH，使胰岛素成单离子态时
，才有相当数量的药物透过猪皮进入血液循环，但pH远离等电点程度与药物透过量之间相关关系不显著。
用离子电渗法促进透皮给药时，化学促透剂会对药物的透皮吸收产生重大影响。Singh［20］等研究了离子电渗法与化学促透剂合
用对甲氨喋呤透皮吸收的影响，结果表明化学促透剂能显著提高离子电渗法的透皮效率。但并不是所有促透剂都有提高电渗效率的作
用，以糖尿病鼠为试验对象，HaoJS研究了Azone、PG、Azone/PG、OA（油酸）、OA/PG对胰岛素电渗给药的影响，电渗治疗3h后，糖尿病
鼠的血糖浓度分别降到治疗前的38.8%，52.98%，25.28%，66.28%和60.49%，而不用促透剂时，血糖会降到原来的45.48%，这就表明
Azone和PG/Azone对电渗透皮给药起促进作用，而PG、OA和OA/PG均对其起阻碍作用［21］。
此外，皮肤电阻大小也直接影响电渗效率。由于角质层是增大皮肤电阻的主要因素，因此，改变或破坏角质层结构均可使离子电
渗法透皮吸收率增加。常用方法有化学促透剂法或用刀片轻刮角质层，将细的电极插入皮肤，也是十分有效的方法［22］。
2.2超声（ultrasound）：超声法是利用压电晶体在接交流电发生振动后，产生超声波能，使吸收介质产生机械紊乱或改变角质层脂
质结构，从而促进药物吸收的一种方法。该法的最大特点是短时间内即可增加药物吸收。Bucks［23］考察了超声波对布洛芬透皮的影
响，发现30min药物透过量即达到峰值。Hehn［24］以荧光素钠为模型药物研究了超声波对单层表皮细胞的作用，发现用超声波后几分
钟药物即可通过单层表皮。
用超声波促进给药时，药物性质不同其促透作用差别较大。Ueda［25］研究了超声波对不同药物的促透效果，发现超声波对水溶
性药物，尤其对蛋白质和肽类药物促透效果特别明显，而对脂溶性药物则几乎没有促透作用。用作透皮给药时，常用超声波频率为
1.0MHz，且超声时间越长，药物透过量越多，但长时间超声可引起局部皮肤温度升高，尽管这不影响药物的透过量［26］。
超声波虽然是一种十分有效的促透方法，但用作局部或全身治疗的历史较短，其中的许多问题还有待进一步研究。
3其它方法3.1前体药物（prodrug）：前体药物是指将某些药物进行结构改造，形成适宜衍生物，该衍生物具有很好的透皮特性，且透皮吸收
后，经生物转化能生成原来的活性母体药物。将药物转化成前体药物的形式是改善药物透皮吸收特性的一条有效途径。
Ahmed［27］等研究了普萘洛尔（PL）及其2种前体药物Ⅳ-PL和CP-PL对离体鼠皮的透过作用，发现相同时间内Ⅳ-PL和CP-PL透皮率
分别是PL的28倍和25倍，此外Ⅳ-PL和CP-PL的皮肤渗透作用是PL的14～30倍。试验中还发现，透皮吸收后，Ⅳ-PL和CP-PL均发生水解
作用生成PL，用药2h后，其分解率分别是13%和11%.Weber［28］则研究了萘普生的几种酯类前体药，它们的透皮率均明显高于萘普生
，且几种前体药的物化性质不同，其透皮率也有显著差异。前体药亲脂性越强，其透皮率越高。Bonnia［29］在试验中也发现了类似
现象，认为亲脂性强的药物不仅可溶解皮肤的角质层，而且能增加药物的扩散性，而亲脂性差的药物仅能增加药物的扩散性，因而其
透皮率远不如亲脂性强的药物。
在前体药的透皮吸收过程中，促透剂仍然会发挥透皮促进作用。Bando［30］等设计了双层平行给药模具以观察促透剂对前体药透
皮吸收的影响，结果表明促透剂能使前体药的吸收率成倍增加。Band［31］研究了促透剂GACH对acyclovir及其前药的透皮影响，发现
不加促透剂GACH时acyclovir的透皮率会稍高于其前药的透过率，但加上1%GACh时，acyclovir的透过率仅增加3.37倍，而其前药的透过
率却增加了12.3倍。试验中还发现无论以母体药物还是以前体药物形式给药，透皮吸收后，接收液中均以acyclovir的形式存在，且其
中不含有GACH，这说明acyclovir的前体药物具有较高的生物转化率。
3.2脂质体（liposome）：脂质体作为一种大分子药物的载体，具有较强的透皮吸收促进作用。脂质体经皮吸收后，通过生物转化释
放出其包裹的药物，从而使药物发挥其治疗作用。与传统的封闭式给药相比，脂质体透皮给药其生物利用度较高。现已成功地开发了
脂质体肝素喷剂，喷雾于皮肤上，形成凝胶膜以促进药物透皮吸收。Short［32］研究了γ-干扰素脂质体透过人体皮肤的作用，试验
中以抗病毒生物鉴定法检查药物的透过量，结果表明，干扰素直接用药5h后，其透过率只能达到10%，以脂质体形式给药时，透过率可
达到17%；如将脂质体用于角质层水化的皮肤透过率可达21%，将皮肤逐渐干燥时，其透过率还会进一步提高。
同一药物，脂质体形式不同，其透皮效果有较大差异。Foldvari［33］研究了丁卡因的脂质体透皮吸收情况，试验中脂质体用2种
形式1F2和23C2.对离体皮肤，二者透皮效果相似，24h药物透过量可达5.5%，但对活体皮肤，1F2形式的脂质体透皮吸收率显著降低，且
药物不能到达皮肤深部，而23C2形式的脂质体用于活体皮肤与用于离体皮肤透皮吸收情况无任何不同。Fenaux［34］研究了HpD的不同
脂质体透过鼠皮的作用，表明MLV型脂质体透皮吸收率远高于DRV型的透皮吸收率。
脂质体做透皮促进剂虽然是一种十分有效的方法，但一般认为只适于局部治疗。Lasch［35］通过大量试验资料证实脂质体只能到
达角质层下皮肤的较浅部位，而不能到达皮肤深部。因此，对全身性治疗的药物用脂质体作促透剂时，其效果是有限的。
4结束语随着对透皮吸收研究的深入，人们对促透的知识掌握的越来越多。在上述方法中，化学促透方法因用药方便，仍然是目前最常用
的方法；物理方法最适宜于肽、蛋白质和某些大分子药物的透皮吸收，但用药过程较为复杂；前体药物应用中局限性最大，因为并不
是所有药物都有前体药物，而且因缺乏适宜的酶，许多前体药在体内难以还原，因而不能发挥作用；脂质体是较有发展前景的促透方
法，但往往受制剂技术的制约。实际应用中，我们常常数法并用，即使这样，跟其它用药途径相比，经皮吸收的药物量只是很少的一
部分。局部作用是透皮吸收较为成熟的方面，要发挥全身作用，仍需进一步研究。
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